行者想改变历史事件的时候必然有许多其他事件来阻止他；二是他改变这件事之后，历史会推演出更多的事情来修正这件事，导致历史必然发展下去。简单来说，历史就是一件命中注定的事情，时空旅行者是无法改变最终结果的。而《十二猴子》引用的原理就是“诺维科夫自洽性原则”，在电影中若有若无地宣扬了“宿命论”。
2035年的地球，人类在遭遇了一场可怕的瘟疫之后，只有1%的人类在地底下苟延残喘。为了阻止当年那场瘟疫的发生，囚犯詹姆斯在非自愿的情况下被强迫送到原来的时空里去拯救人类。但是第一次的时空旅行并不顺利，詹姆斯没有来到瘟疫爆发的1996年，而是被送到了1990年。由于詹姆斯在不情愿的情况下来到这个世界，于是就大肆宣传未来世界的一些事情，不出意外的，他被送进了疯人院。在疯人院里，詹姆斯结识了病毒学家的儿子杰弗里。杰弗里事实上也不是个疯子，只是由于他的思想过于激进而被送进了疯人院。出乎人意料的是，杰弗里和詹姆斯成了好友，杰弗里不仅相信詹姆斯所有的话，更是想办法帮助詹姆斯逃出了疯人院。随后，詹姆斯被未来的科学家接了回去。第二次的时空旅行则比第一次要靠谱许多，詹姆斯终于来到了病毒爆发前的费城。根据詹姆