旗”），沛国丰（今江苏丰县）人。张陵死后，其子张衡继行其道。衡死，张鲁继为首领。其母好养生，“有少容”，“兼挟鬼道”，往来益州牧刘焉家。
他通过其母跟刘焉家的关系，得到信任。东汉初平二年（191）刘焉任命他为督义司马，与别部司马张修带兵同击汉中太守苏固。张修杀苏固后，张鲁又杀张修，夺其兵众。刘焉死，其子刘璋代立，以张鲁不顺从他的调遣，尽杀鲁母家室。
张鲁遂割据汉中，以“五斗米道”教化人民，建立起政教合一的政权。史载，张鲁在汉中，因袭张修教法，并“增饰之”。自称“师君”。来学道者，初称“鬼卒”，受本道已信，则号“祭酒”，各领部众；领众多者为“治头大祭酒”。不置长吏，以祭酒管理地方政务。
继承其祖的教法，教民诚信不欺诈，令病人自首其过；对犯法者宽宥三次，如果再犯，然后才加惩处；若为小过，则当修道路百步以赎罪。又依照《月令》，春夏两季万物生长之时禁止屠杀，又禁酗酒。他还创立义舍，置义米肉于内，免费供行路人量腹取食，并宣称，取得过多，将得罪鬼神而患病。
东汉末年，群雄蜂起，社会动乱，不少人逃往相对安定的汉中地区，如关西民从子午谷逃奔汉中的