摄政皇后的威势，姿意妄为，陷害大臣，激起了宗王、贵族、大臣的普遍不满。贵由即位后，重新起用老臣镇海、牙刺瓦赤等，处死了脱列哥那派往汉地的奥都剌合蛮。同时，由于有人告发法迪玛盅害阔端，致使他病势愈发沉重；阔端也遣使汗庭，要求一旦他遭到不测，请大汗为他报仇。不久，传来了阔端的死讯。在镇海的协助下，贵由决定处死法迪玛。脱列哥那极力保护，贵由的态度也十分坚决。最后，法迪玛被以严酷的刑罚处死。
朝中的事务安排就绪后，他分别向汉地、伊朗、河中（中亚以撒马尔罕为中心的阿姆河、锡尔河中间的地区）等处派出将领和军队，也派出治理汉地的长官。第二年（1247），贵由借口叶密立气候对他的健康有利，从漠北起程，带领人马浩浩荡荡地西进。人们猜测，这是因为拔都拒绝拥戴他，他心怀不满，西进的目的是讨伐拔都。唆鲁禾帖尼意识到了这一点，她向拔都处派出急使，提醒他早做准备。于是拔都也整军，东进相迎。1248年春，贵由行至距别失八里（今新疆吉木萨尔破城子）一周之程的横相乙儿之地，病逝。
史载贵由凶悍、残暴，拒听臣下建议；崇奉基督教，压抑穆斯林；而在挥霍和滥赏方面又超过了他的父亲。他虽然处死了脱列哥那的宠臣