孙皓开始显露出骄奢淫逸的一面，当初拥立他的濮阳兴、张布私下表露出后悔拥立他的意思。万彧听说后，将此事秘密向孙皓告发，结果两人被处死并灭门。当时与万彧一同被任命为散骑中常侍担任这一职务的还有王蕃、楼玄、郭逴。万彧与楼玄关系较好，但与王蕃关系很差，他认为王蕃觉得他是因为与孙皓有私交才被提拔而轻视自己，便与孙皓的另一位宠臣中书丞陈声多次向孙皓说王蕃的坏话，孙皓也因王蕃不顺从自己而对他早就有所不满。后来，王蕃因为酒醉失态惹孙皓不满，被处死。王蕃死去的同一年，万彧作为孙皓的亲信出任右丞相，以制衡担任左丞相的老臣陆凯。次年春，万彧奉命接管原由陆凯镇守的军事重镇巴丘。孙皓向晋国开战，万彧与左大司马施绩负责荆州方向的攻势，万彧负责攻打襄阳，后被晋将胡烈击败，万彧被征召回朝，其间曾推荐楼玄主持宫禁。
孙皓不顾众人反对，用车载着自己后宫上千人，率大军从牛渚西进伐晋，结果途中被大雪所阻，士兵们怨声载道，甚至还出现倒戈的传言，因此孙皓只好下令还师。孙皓还师前，万彧与右大司马丁奉、左将军留平曾私下商议先自行回去，后被孙皓得知，介于三人都是重臣并没有马上处置。当年，丁奉病逝，家属被孙皓流放。一次孙皓出