杨仁恭看重，举荐赴京师长安参加科考。上官仪以“对求贤策”、“对用刑宽猛策”二策中进士，诏授弘文馆直学士，累迁秘书郎；高宗即位后，于显庆元年(公元六五六年)被任命为太子中舍人，显庆四年(公元六六零年)被任命为都讲令侍讲，龙朔元年(公元六六一年)被任命为中书侍郎，龙朔二年(公元六六二年)被任命为黄门侍郎、同中书门下三品（宰相）。
上官仪才华出众，个性刚直敢谏，麟德元年八月，趁武后有孕在身，于宫中静养之际，上官仪秘密上书高宗李治，言及武后专权，于国不利，当废之，高宗深以为然，密令上官仪拟招，准备废后，怎奈事机不密，为宫中宦官密告，武后获知此事，勃然大怒，绕过高宗，巧借名目将上官仪全家擒拿归案，三审已过，就待开春之后，便要全家抄斩了。
高宗李治生性虽懦弱，却并非不明事理之人，对于抄斩上官仪满门之事，李治并不赞同，只是惧内之下，并不敢公然为上官仪脱罪，此番之所以急着趁武后生女之际下诏大赦天下，正是打算借此机会，为上官仪一家谋一条生路。
因着年岁的缘故，此时的李显与上官仪之间并无太多的交集，只是每年岁末高宗大宴群臣时见过几面，然则对于上官仪的诗作却是没少拜读，对其人的