害了两国在华的利益，决定以外交手段干涉这份中日密约。
在许多老牌的西方列强眼中，尽管日本是一个后起之秀，但还远远没有到达与西方列强齐足并肩的地步。尤其是英国，从始至终都认为日本只不过是一个小马仔，是紧随自己步伐的手下罢了。可是这个小马仔竟然有如此之大的野心，背地里竟然要趁机侵夺英国、美国在华的利益，这岂能容忍得的下来？
《二十一条》内容中，日本借机扩大在华的铁路承办权，其中南蛮铁路和安奉铁路的事宜直接影响到英国的利益；而又要求中国不准将所有海港、岛屿租界给其他国家，更是限制了英国、美国等国在华的发展趋向。
至于中国财政、民政和军事等方面要求与日方合办，更是直接意图控制从最高权力机构内部来控制中国。这让一直奉行在华利益均衡的美国最不能忍受。一个小小的日本，竟然口出狂言想要蚂蚁吃大象，而且还是当着周边这么多虎狼豺豹环伺之下。
尽管在近代中国历史上，没有明显记载英美列强针对《二十一条》的反应，后世都只是认为英美的目光都集中在欧洲，所以无暇顾及远东这边的动向。但英美驻华公使做为本国在中国的全权代表，面对日本如此狂妄的趁虚而入，怎么可能会一点反应都没有？